Sekiro: Shadows Die Twice دارای یک داستان خطی است. داستان بازی روایت‌گر یک انتقام در سالیان دور و بازه زمانی سن‌گوکو ژاپن است. بازیکنان هدایت قهرمانی را به‌دست می‌گیرند که محافظ یک ارباب جوان است و در یک مبارزه، کاراکتر اصلی دست خود را از دست می‌دهد و اربابش هم به‌گروگان گرفته می‌شود.

قهرمان بازی Sekiro Shadows Die Twice جز یأس و ناامیدی چیز دیگری در چهره‌اش مشاهده نمی‌شود و رها شده است تا بمیرد، اما پس از به‌هوش آمدنش، متوجه یک بازوی مصنوعی می‌شود که جای دست قطع شده‌اش را گرفته است. حال هدفی بزرگ‌تر در ذهن این شخصیت شکل گرفته است و آن هم چیزی نیست جز نجات اربابش و کشتن تمامی اشخاصی که مسبب این اتفاق بوده‌اند.

کاراکتر بازی که او را به‌نام گرگ سفید یا گرگ یک دست می‌شناسند، برای رسیدن به‌هدفش باید قوی و قوی‌تر شود. ازاین‌رو استاد دیرینه‌اش که The Owl نام دارد، او را تمرین می‌دهد تا به یک شینوبی همه‌فن‌حریف تبدیل شود. البته قوی شدن و رسیدن به‌سطح درجه یک شینوبی، موردی است که برعهده بازیکنان قرار داده شده است.

درواقع گیم‌پلی بازی و ساختارش شما را مجبور می‌کنند تا گرگ یک دست را به یک نینجا کارکشته تبدیل کنید. یکی دیگر از مواردی که در داستان بازی با آن روبه‌رو خواهید شد، حرف‌زدن کاراکتر بازی است. در ساخته‌های قدیم فرام سافتور، کاراکتر بازی ویژگی صحبت کردن نداشت، اما در سکیرو شاهد صحبت کردن کاراکتر بازی هستیم که می‌توان آن را مدیون تغییراتی بود که در داستان‌سرایی بازی اعمال شده‌اند.

با ورود به‌جهان بازی Sekiro Shadows Die Twice اولین موردی که متوجهش می‌شوید، امتسفر نام‌آشنایی است که در ساخته‌های قبلی مورد استفاده قرار گرفته بودند. همچنین تیم سازنده اعلام کرده است که جهان بازی از نظر وسعت، شباهت بسیاری به بلادبورن و دارک سولز ۳ دارد. البته در اینجا جهان نینجاها و ژاپن فئودال به‌تصویر کشیده شده است.